杨国良医生的科普号

膀胱鳞癌与膀胱癌伴鳞样分化有何差别，预后如何，怎么治疗 膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位，男性恶性肿瘤的第7位（9.5/10万），女性为10位以后（2.410/10万）；死亡率居恶性肿瘤的第13位，男性死亡率为（3.2/10万），女性为（0.9/10万）。膀胱癌存在地域、种族及性别的差异。各年龄段均可发病，高发年龄50~70岁，男性发病率为女性的3~4倍。根据2019年全国肿瘤登记中心发布的数据：2015年我国膀胱癌发病率为5.80/10万，位居全身恶性肿瘤的第13位，男性发病率为8.83/10万，位居第7位。女性发病率为2.61/10万，位居第17位。2015年我国膀胱癌死亡率为2.37/10万，位居第13位，男性死亡率为3.56/10万，位居第11位。女性死亡率为1.11/10万，位居第16位。目前，推荐采用2004年WHO尿路系统肿瘤分类标准。膀胱癌包括尿路上皮（移行细胞）癌、鳞状细胞癌和腺细胞癌、苗勒氏管恶性肿瘤、神经内分泌肿瘤（如小细胞癌）、间叶性肿瘤、混合型癌、肉瘤样癌及鳞样和腺样分化等。其中，膀胱尿路上皮癌最为常见，占膀胱癌的90%以上，膀胱鳞状细胞癌约占3%~7%；膀胱腺癌比例<2%。本文主要探讨膀胱尿路上皮癌伴鳞样分化（简称膀胱癌伴鳞化）和膀胱癌鳞癌的诊断寄治疗。一、定义膀胱鳞癌：组织学上完全由鳞状上皮分化癌组织组成。胱癌伴鳞化：至少存在局灶的浸润性尿路上皮癌的成分。需要注意的是，低分化的鳞状细胞癌有时候在形态上可能与高级别的尿路上皮癌无法明确区分。在免疫组化染色方面，绝大多数尿路上皮癌中CK7和CK20为阳性，在膀胱鳞状细胞癌中多为阴性，uroplakin是尿路上皮特异性跨膜蛋白，只在尿路上皮中存在，有病理研究指出如果CK5/6、CK5/14阳性并且CK20和uroplakinⅢ阴性则可以确定有鳞状细胞分化存在。二、治疗   与尿路上皮癌相比，膀胱鳞癌的分期更晚，并且对化疗和放疗敏感性较差，根治性全膀胱切除仍是主要的治疗手段。三、预后最近研究报道，回顾性分析SEER数据库中2000-2018年5653例鳞癌的患者，5年的总生存为28%。而且放化疗并没有改善患者的总生存，手术仍是主要的治疗手段。回顾性分析美国1973-2013年SEER数据库中的5018例膀胱鳞癌，与放疗或其他治疗方式相比，根治性全膀胱切除可以明显改善患者肿瘤特异性生存和总生存。单纯的膀胱鳞癌与膀胱癌伴鳞化相比，预后较好。回顾性分析2000-2020接受根治性全膀胱切除的1034例患者，其中37例（3.58%）纯膀胱鳞癌（SCC）、908(87.81%)纯尿路上皮癌（UC）、89(8.61%)尿路上皮癌合并鳞化（Ucw/squams）。1032例患者进行中位随访57个月，总共有500人死亡。前5年，共有418人死亡。12例（占总数的2.87%）属于SqCC队列，47例（11.24%）发生在患有UC伴鳞化患者中，单纯UC患者中有359例（85.88%）发生死亡。209例肿瘤特异性(CS)死亡。其中206人死于CS，SqCC队列7例（占CS的3.40%）CS死亡，UC伴鳞化27例（13.11%）CS死亡，单纯UC患者中172例（83.50%）CS死亡。四、分子机制通过对仁济医院泌尿科膀胱鳞癌，膀胱癌伴鳞化及纯的膀胱癌的测序分析发现，膀胱鳞癌的分子分型为基底亚型而且免疫的浸润较多，通过以上研究发现，化疗联合免疫治疗可能对膀胱鳞癌治疗更有效。由于前期的结果没有正式发表，只能展示部分数据。  

膀胱癌术后易复发，因此术后膀胱内灌注治疗是很重要的环节，其中卡介苗是较为有效的一种方法。卡介苗膀胱灌注治疗是一种免疫治疗方法，是中高危非肌层浸润性膀胱癌（Non-Muscle-Invasive）术后免疫治疗的优先选择方案，可有效预防膀胱癌复发和进展。那么卡介苗治疗膀胱癌的原理是什么，效果如何？卡介苗治疗膀胱癌的原理卡介苗是一种由减毒牛型结核杆菌悬浮液制成的减毒活疫苗，具有增强巨噬细胞活性，加强巨噬细胞杀灭能力，活化T淋巴细胞，增强机体细胞免疫的功能。对于非肌层浸润型膀胱癌的复发治疗来说，卡介苗灌注依旧是非常有效的膀胱内灌注治疗方法。通常在诱导疗程后，大部分中高危患者会继续接受1-3 年的膀胱灌注维持治疗。卡介苗对纤维连接蛋白(fibronectin,FN) 大分子蛋白受体具有较高的亲和力，当卡介苗与受损膀胱壁黏膜上的 FN 结合，机体免疫反应受到刺激活化，从而杀灭肿瘤细胞。卡介苗不仅能够诱导肿瘤细胞激发特异性免疫应答的抗原，还可以诱导肿瘤细胞表达黏附分子和 Fas受体(死亡受体：调节细胞死亡的一种信号分子)，增强免疫活性效应。通过 DC 细胞起作用，从而提高 CD4+ 和 CD8+ 等细胞免疫的杀伤活性，促进细胞因子的合成与分泌，通过 NK 细胞对肿瘤细胞起非特异性杀伤作用。通俗的讲，卡介苗治疗膀胱癌的原理就是卡介苗通过某种方式激活患者的免疫系统，让强化活跃的免疫细胞发挥抗肿瘤作用，从而降低肿瘤进展及复发风险。卡介苗灌注的疗程6次诱导治疗，1-3年的维持治疗术后膀胱灌注卡介苗的注意事项灌注前(1)灌注前2h嘱患者少饮水或不饮水，没有补液和使用利尿剂，以免影响灌注药物在膀胱内保留时间，以利于药液在膀胱内停留较长时间而充分发挥作用。(2)灌注前排空膀胱。灌注中(1)灌药过程中出现疼痛，则立即停止灌注，好转后继续推注，如仍不能耐受，则停止本次灌注治疗。(2)药物灌入膀胱后可即刻拔除尿管或仍保留尿管，如有尿潴留，则建议灌注BCG后保留尿管至BCG灌注液排出后再拔除。(3)BCG灌注进入膀胱，患者应变换各种体位，包括仰卧、左侧卧、右侧卧及俯卧等，每个体位维持10~15分钟，以使药物与膀胱的各个部位充分接触，以提高疗效。(4)尽量保留1小时，如有强烈尿意时可以排尿。灌注后(1)在灌注后6小时内，排尿后在马桶内倒入2杯漂白粉溶液，保留15-20分钟后再冲马桶，厕所要冲洗2次 。(2)灌注后1周内大量饮水，以保证有足够的尿量，达到生理性冲洗的作用，预防或减轻化学性膀胱炎的发生。(3)性生活：BCG治疗48 小时内禁止性生活，BCG灌注疗程内(6周)需使用避孕套以保护自身及伴侣。(4)在BCG灌注治疗期间，因其他疾病需要就诊或用药时，应及时告知相关主诊医师。(5)禁用氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类、氨基糖苷类抗生素，因上述药物可降低BCG疗效。(6) 如果药物污染到皮肤，用大量肥皂水局部冲洗，然后用清水冲洗干净。清洗后不可使用护手霜或润肤剂局部涂抹，否则会增加药物的吸收。如药物污染衣物，应迅速脱掉污染的衣服，先处理污染的皮肤，污染的衣物用热漂白剂反复清洗。(7)若治疗期间患者发烧或严重的身体不适，则应考虑停止BCG免疫法。

膀胱癌是泌尿系统中发病率较高的肿瘤，多见于50-70岁人，早期没有特殊的症状，很容易被人忽视。此疾病会出现血尿、尿频、尿急、尿路梗阻等症状，严重的会出现癌肿转移，导致死亡，严重的危害到人生命。哪些因素会导致膀胱癌，有什么方法可以预防膀胱癌呢？危险因素吸烟和职业接触芳香胺是已知的膀胱癌危险因素。一些其他因素也可影响膀胱癌发生。下面将详细讨论每个因素。1.吸烟 吸烟与膀胱癌相关已早为人知，吸烟者患膀胱癌的危险性是不吸烟者的2-4倍，而且随吸烟的数量和时间的增加而增加。重度吸烟者的危险性是从不吸烟者的数倍，甚至高达5倍。除了芳香胺以外，焦油和某些烟草烃也能致膀胱癌。2.职业有些职与膀胱癌危险性增加有关。已有报道，从事芳香胺、染料、橡胶、铝、皮革等生产的工人，油漆工和经常使用染料者，卡车司机或其他司机等膀胱癌发病率较高。许多其他职业也与膀胱癌危险性增加有关，但证据尚不足。接触某些芳香胺，尤其是2-萘胺和联苯胺，是几种工业行业(如染料生产或橡胶制造)工人膀胱癌高发的主要决定因素。3.慢性膀胱炎长期的膀胱结石、留置导尿管刺激膀胱可致癌。据估计约2%~10%的截瘫患者膀胱长期留置尿管后可发生膀胱癌。埃及血吸虫膀胱炎可引起膀胱癌。4.液体摄入和水源摄人大量液体可稀释尿液中的代谢物并排泄频率增加，从而减少致癌物与膀胱上皮的接触。有些研究发现，饮用经氯消毒并且舍有氯化副产物的自来水，可使膀胱癌危险性增加。我国台湾和阿根廷的饮用水中含砷也与膀胱癌危险性增加有关。5.膳食 食物中许多复合物及其代谢产物都经尿道排泄，因此膳食因素可能具有致膀胱癌作用。大多数调查水果和蔬菜摄入的研究报道，大量摄入水果蔬菜者膀胱癌危险性低。长期饮用砷(旧称砒霜)含量高的水和氯消毒水、人造甜味剂，长期大量进食烤肉，以及高脂肪饮食均可增加患膀胱癌的危险性。维生素A缺乏、必需脂肪酸缺乏、水果缺乏和大量饮酒可增加患膀胱癌的危险性。如何预防针对以上与膀胱癌发病有关因素，我们应该采取相应的预防措施，尽量减少膀胱癌的发生：1、戒烟，香烟对人类健康有着极大危害，它含有丰大量的尼古丁、焦油特异性亚硝基胺等极具毒性的致癌物质。2、避免长时间从事化工原料类工作，长时间接触化工颜料产品，容易导致膀胱癌的发生。3、及时治疗疾病，如果出现有膀胱炎，膀胱结石等疾病，应该及时到医院里针对性治疗，以保护膀胱粘膜的防御功能，减少发生肿瘤。4、多饮水，平时要多喝水，有助于稀释膀胱毒素，排出体外，减少膀胱癌发生。5. 少吃高脂肪油煎食品，多吃富含维生素食品 多吃新鲜蔬菜、水果可降低膀胱癌的危险性,与维生素C等的防癌、抗癌作用有关,维生素A降低动物对致癌剂的易感性。避免大量摄入脂肪、胆固醇、油煎食物可能减少患膀胱癌的危险性，减少月食肉量也可降低膀胱癌发生的危险性。总之，养成良好的生活习惯，戒烟戒酒，少吃腌制食物，适当锻炼身体，增强体质。

基本资料患者，男性，59岁。主诉：持续性血尿3月余患者自2019.5无明显诱因开始出现无痛、间歇全程肉眼、血尿，终末加重，无排尿困难和膀胱刺激症状，无发热。2019-08-06 泌尿系CTU：膀胱多发占位，考虑膀胱癌，一处病灶与左侧输尿管开口紧邻，左侧输尿管下段略增宽。上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科杨国良2019-8-6 CTU：膀胱内多发占位2019年8月7日在全麻下行TURBT术，术中见三角后区一约2.0cm菜花样新生物，周围见卫星灶，左侧壁见一约1.8cm菜花样新生物。双侧输尿管开口清晰，喷尿清。术后病理：浸润性高级别尿路上皮癌，侵至固有层，基底阴性。2019-9.6二次电切，术后病理：“原电切边缘”，“三角后区原电切处”，“膀胱后壁”：粘膜慢性炎，局部伴尿路上皮原位癌。“三角后区电切深部”低级别乳头状尿路上皮癌。“膀胱左侧壁原电切处”慢性炎。患者目前为T1G3期伴CIS的膀胱癌，可以选择行根治性全膀胱切除或保膀胱治疗。患者拒绝全膀胱切除，予以保膀胱治疗。2019-09-18铂类基因检测：GSTP1 (313A>G)：GA；XRCC1 (1196T>C)：CC；MTHFR (677C>T)；治疗后应答良好，血液系统毒副反应风险较高；吉西他滨基因检测： CDA(208 G>A) GG ；结论 吉西他滨相关血液毒性较低；紫杉醇基因检测： ABCB1 (3435 C>T) TT ；CYP1B1*3 (C>G) CC； ABCB1 (2677T>G) TT ；结论 治疗后应答中等，血液神经系统毒副反应风险高2019-09-19 内分泌 ：生长激素 0.052 ng/ml 0.003-0.971 ，皮质醇 398.06 nmol/L AM：185-624,PM：肿瘤复发2019-12-5 复查膀胱镜：未见肿瘤复发2020-02-03 复查膀胱镜：未见肿瘤复发2020-05-06复查膀胱镜：未见肿瘤复发2020-05-06复查膀胱镜：未见肿瘤复发2020-8-1 CTU上尿路及膀胱未见肿瘤复发2020-10-19 复查膀胱镜：未见肿瘤复发目前仍在随访中。